当前位置： 巴勒斯坦 > 巴勒斯坦经济 > 美国的传奇华裔免疫学家DennisLo
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圣路易斯华大即将去费城美国 研究所做AssistantProfessor的华裔青年才俊给我布置了这个任务：“吴老师有空讲一下DennisLoh吧，网上查不到太多他的介绍”。
科学名星往往容易被大众所遗忘，现在问题严重到年轻的免疫学家都可能不知道他们的程度，确实有些让人遗憾。
我们应该记住DennisLoh,他和TakMak可能是至今为止非常 ，如果不是最伟大的，两位华裔免疫学家。TakMak发现了T细胞抗原受体（TCR),这是诺贝尔奖级别的工作，DennisLoh发现了淋巴细胞的阳性选择和阴性选择机理。
我们知道免疫学里的一个很重要的机理是免疫系统对自身组织或抗原的耐受，也就是说与自身抗原反应的淋巴细胞都被清除了，这就是淋巴细胞的阴性选择过程。如果这个过程出现问题，我们就会出现系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等众多的自身免疫性疾病。从另一个方面考虑问题，淋巴细胞是要成熟和经过外周血释放不同器官与组织去执行任务的，需要是充满活力的能够杀伤病菌的T细胞和产生抗体的B细胞，这个过程就是淋巴细胞的阳性选择过程。
淋巴细胞的阳性选择和阴性选择机理是DennisLoh和他的华裔学生BillSha通过人类 TCR的转基因小鼠发现的，他们发现这些选择过程是通过检测TCR与不同的MHC分子结合来完成的。BillSha和DennisLoh在转基因鼠中能定向决定TCR与什么类型的MHC结合，从而决定了淋巴细胞的生与死。BillSha在年的一年中做出了两篇Nature,后来又追加一篇PNAS,可以说是风光无限。
在BillSha之后，现在成长为美国当红免疫学家的华大院士KenMurphy加入Loh的实验室，他们的胆子更大，做出一个 的识别ovalbumin(OVA)的TCR转基因老鼠DO11.10。Dennis曾经对阿肯森说过：“现在加入的博后一个比一个更聪明”。这OVA是老鼠体内不存在的蛋白，但是当Murphy把OVA打入能识别它的转基因鼠后，能够诱导抗原特异性的T细胞大面积地死亡，再次加强了淋巴细胞的阴性选择理论。Murphy也是在Loh实验室，从一个神经病理学家变成了家喻户晓的免疫学家，Murphy在不同场合说过：“Dennis改变了我的人生”。
我简要地谈了DennisLoh的划时代贡献，这些贡献往往被人遗忘，虽然他在圣路易斯华盛顿大学时为HHMI(休斯医学研究所）研究员，每年几乎只发表Nature,Science和PNAS的文章。但是因为他的心气相当高傲，他不是很容易与人拥有好的关系。
这里面也与华裔男性在美国社会里所遭遇的排挤有关，因为他们特别聪明，总觉得自己吃了亏，所以他们反击起来也相当强烈，方法又不对，往往造成自己的前半生在竞争激烈的美国辛苦建桥，但是后来又控制不住去拚命地炸桥。华裔杰出女性在美国的境遇远不是这样，所以我想称这现象为：“小中男挑战综合症”。
DennisLoh与瑞士/德国人HaraldvonBoehmer同时做出人类 TCR转基因小鼠，但是后者拿到的荣誉与功劳比Dennis大多了。
我还是以我几年来谈及DennisLoh的朋友圈来进一步介绍他，在文字上做了些修佈。照片取自他以前的脸书，也算是公共空间的材料。
1。DennisLoh的人生，从台湾到日本然后来美国留学，从Caltech本科和哈佛医学院MD毕业。他娶阿根廷德裔女子为妻，独立后日夜工作在圣路易斯华大，在这里做出了里程碑式的贡献。然后去罗素公司当 副总裁，几年下来恐怕赚了千万，50多岁退休。现在的生活是周游列国，加上抗议以色列对巴勒斯坦人的迫害。
他从前以对人生目标之高远而 ，以至于他的混血儿子回华大读书，我们笑话Dennis会认为那是失败。我们真不知道应该选择什么样的人生，是Dennis这样赚饱提前退休，还是阿肯森那样用他那根难以置信的笔，对文章中的每个字都挑剔；?案写出的申请标书投出后，盼望NIH能高抬贵手给他钱？这是不同人生的选择，大家到这个年龄都有花不完的钱。
2。谈及DavidBaltimore:“他现在82岁了，刚在Caltech关实验室。37岁得诺贝尔奖，我 次听他报告时，他只有50多岁。当时他的博士后DennisLoh请他来的，庆祝我们圣路易斯华盛顿大学医学院百年华诞，所以我见过Baltimore非常敏锐的时候。更早是在美国关于基因工程安全性的 讨论的时候，Baltimore很年轻，但为主角之一。
DennisLoh为推荐自己的MD/PhD学生BillSha去Baltimore的实验室，一个电话就搞定了。BillSha在Loh实验室发了两篇Nature,开创了重要领域，在80年代通过转基因发现淋巴细胞见到不同抗原后的生与死，positiveandnegativeselections，对免疫耐受和自身免疫性疾病至关重要。
BillSha从Baltimore实验室出炉后去伯克利做AssistantProfessor,他在伯克利也辉煌过，曾经克隆过与陈列平发现的相近的膜蛋白。但是他后来申请NIHGrant遭遇困难，原因不明，现在长期在伯克利教免疫学，基本上没有了实验研究。BillSha的经历告诉我们，人生的路很长，年轻时的风光有时只是短暂的，他是放弃行医而决定仅走研究这条路的人，因为他拥有华大的MD/PhD。
3。DennisLoh的明星学生，现任伯克利教授BillSha的访谈介绍：“WilliamC.ShagrewupinChicago.HisfatherandmotherworkedattheArgonneNationalLaboratory.Duringhighschool,hepublishedwithEjupN.Ganic,laterPresidentofBosniaandHerzegovina.WhilestudyingattheUniversityofChicago,heworkedatArgonneNationalLaboratorywithElyM.Gelbard,aformativeexperiencethatconvincedhimtoenteranMD/PhDprogram.HeattendedWashingtonUniversity,wherehestudiedimmunologywithDennisY.LohbeforeacceptingapostdocwithDavidBaltimoreatRockefellerUniversityandtheMassachusettsInstituteofTechnology.ShathenacceptedapositionattheUniversityofCalifornia,Berkeley.HeconductsimmunologyresearchontheroleofcostimulatorymoleculesinregulatingtheimmuneresponseandonB-andTlymphocytecellinteractions.”
4。圣路易斯华大的HHMI当年最成功的招募之一，就是吸引到StanleyKorsmeyer和DennisLoh。Stan刚在NIH克隆Bcl-2（与澳大利亚的SuzanneCory竞争),Dennis在麻省理工学院DavidBaltimore实验室。但是即使这样，TimothyLey在一次开场白时说：“考虑华大竞争的环境，Stan的荷包里装有Bcl-2的基因，还和我们一样不知是否能在这里成功？”。Korsmeyer从NIH来华大时应该是终身的副教授，因为他在NIH就是独立的 研究员。我在地图上查到他长大的Beardstown,Illinois,他来圣路易斯就像从东海岸回故乡，并且有志气在中西部把科学做到 。前几天，我听一位从伊利诺南部去哈佛当教授的学者的报告，引荐人说：“他证明了一种说法，从中西部出来的人总是 的！”。
当时HHMI招聘的条件是拥有MD的科学家，几乎是Baltimore的一句话，使DennisLoh来华大，做出了人类 T细胞受体特异性的转基因老鼠，并以此发现了淋巴细胞的positiveandnegative选择机制，因为他们可以向转基因鼠注射特异性抗原而造成那些T细胞的成片死亡。
5。这期的JournalofImmunology回顾免疫学的经典，选了FredAlt的Science论文，他们应用TCR转基因救活了RAG踢除老鼠消失的T细胞。人类 TCR转基因鼠是在圣路易斯华大的DennisLoh实验室做的，Dennis、KenMurphy和日本博后都在此Science论文中。我时常提醒年轻人，现在世界最风光的免疫学家之一KenMurphy是中国人训练出来的。Loh的科学遗产仍然鲜活，虽然他自己在五十出头就退出江湖周游世界了。
6。人类有限的基因能够产生无限的抗体，甚至产生针对自然界不存在的抗原的抗体，这个问题长期困扰免疫学家，但是被首位日裔美国诺贝尔奖得主和分子免疫学家利根川进解决了，那就是抗体基因可以通过剪接后重排，这样的排列与重组在数学上就可以产生天文数字般的抗体。
利根川进是UCSD培养的首届博士生，拿J1签证，美国赶人，他只有带着前妻去瑞士Basel才做出此项结果。号称在瑞士不睡觉的日本人，英语差到别人听不懂，但是当年诺贝尔只授他一人。还有传闻说，他对女性研究人员非礼到说不出口的程度。他与华大DennisLoh合作过，闹翻，利根川进扬言要打断Dennis的腿。
再讲规矩得多的伟大的免疫学家，HermanEisen，人类首先知道抗体产生有个亲和成熟的过程，也就是再次免疫后所产生的抗体的亲和力是以前的成千上万倍。这个对疫苗制备和实践意义重大的经典工作是Herman在圣路易斯华大做出的，他后来80年代被MIT挖去，开创了那里的免疫学科。当时Herman有多么超前呢？他做此工作的年比MaxCooper发现产生抗体的B细胞还早两年。
7。如果要说谁是土匪，华大教授KenMurphy就是个美国土匪。今天参加Trainees的Workinprogress,他在镜头正前方，脚蹬在桌子上，有个时刻他把整个脚抬起来扣痒，我没拍到[呲牙][偷笑]。论成就Murphy是美国科学院院士，在DennisLoh实验室发现大量淋巴细胞在遇自身抗原后死亡；独立后Chyi在他实验室发现Th2和Th2的分化机制；现在则发现DC的亚群控制机理，还不包括华裔和日本人在他实验室克隆的BTLA,这小子把它专利化，不知挣了多少？
8。纪念EvanSadler的文章，由他的两个同行或前直接竞争对手KenKauhansky和DavidGinsburg共同执笔，发表在美国血液协会的通讯上。所谓同行评议，无论是对你的文章、经费甚至在你离开 后写的纪念文章，都是最直接、最详细也是最公正的东西，你的所有命运和遗产都在你的同行的眼皮底下，而你对世界的贡献几乎都是以文字的形式存活的。
因为大家几十年在同一领域，David甚至在克隆vWF和ADAMTS13时为Evan的直接独立的竞争对手，特别是共同克隆后者的激动人心的时代。讲点科学，vonWillebrand疾病是最常见的出血性疾病，Evan在西雅图，David在哈佛在各自博后期间找到了导致这种疾病的蛋白，克隆了这个被称为vonWillebrandFactor(vWF)的蛋白，其分子量可能从40万到20百万（30万的单体组成)，这个巨大蛋白的发现让人类对此类疾病的机理进入到分子水平，而Evan对vWF的功能研究是在华大作为HHMI研究员的课题。vWF有两大功能：一个是作为内皮细胞膜上的受体使血小板粘附而参与凝血，我们知道血小板在血管损伤处的聚集对凝血事关重要；vWG的另一个重要功能则是携带第八凝血因子去凝血，所以vWF的缺陷和功能异常应该会导致出血的机会增加。像vWF这么大的蛋白，必须有蛋白酶来切割才能产生小的活性蛋白去行使生物功能，这就是同济校友郑兴龙在Evan实验室做出的杰出贡献，他们找到了切割vWF的蛋白酶ADAMTS13，一个名字十分奇怪但是拥有重要功能的酶。
Ken和David在文中盛赞Evan的为人和对科学的贡献，认为他的贡献将不会随他躯体的消失而离开我们，这就是我长期认为的，科学家和艺术家对世界的长久影响要超过某些曾经风光的*治强人。Ken和David在这里为我们清楚地描述了Evan追求 的特点，他去哪里都跑步并且记表，红灯阻断跑步时则让记表停止。有次他在费城跑步时，自己发生室上性心动过速，他自己通过刺激颈的迷走神经来抑制心律失常，还是个危险的操作，他不愧是杜克的MD/PhD(之前以普林斯顿 荣誉本科毕业),而他在做这些自我治疗时，他自己按时把那记时的跑表停止。
他们感叹Sadler对待跑步就像对待科学那么精益求精。我想在这里谈谈做科学的风格，这个可能与人的性格相关，包括Evan的上述专注的性格。在九十年代，我们CSRB的十楼十分风光，很少的几个实验室几乎能创造每四个月一篇Cell,Nature或Science的记录。我想比较这四位当时HHMI研究员：JohnAtkinson，EvanSadler,DennisLoh和StanKorsmeyer,现在看来他们对科学的贡献各自千秋，各自以自己的东西立足科学史，Atkinson发现补体调节蛋白，Sadler的凝血分子机制，华裔Loh做出人类 TCR转基因鼠并且发现淋巴细胞选择与耐受机制（还应该包括培养出KenMurphy),Korsmeyer则是凋亡领域的开创人。Loh和Korsmeyer实验室大量产生名牌杂志的文章，而Atkinson和Sadler则多发JournalofClinicalInvestigation,JBC或PNAS,鲜少Nature或Science。Atkinson和Sadler是否感受到邻居的压力？我不得而知，但是他们永远在自己的三分田里耕耘，Sadler更是当了几乎是他们中最长的HHMI研究员。
那是基因踢除的疯狂年代，DennisLoh后来变成见重要分子就knockout的程度。Loh不惜做走廓那边Korsmeyer发现的Bcl-2的敲除老鼠，仅几个月在Science早于Korsmeyer的Cell文章发表。两边都有相互轮转的学生，没有不透风的墙，结果关系弄得极僵。AndyChan来华大，Loh与他合作把ZAP-70敲除，大有近期结构学家从植物做到人脑的态势。
9。KenMurphy到底有多牛：A。在DennisLoh实验室发现淋巴细胞的Positiveandnegativeselections。所以当今世界 风头的免疫学家KenMurphy（刚在年11月发篇重要SciencePaper),是中国人Loh训练出来的。Ken在很多场合说DennisLoh改变了他的一生；B。Ken独立后不久，揭示Th1/Th2分化机制（ChyiHsieh的部分工作),标志性成就来自这位台湾裔中国学生；C。近十年连续发现控制DC（树突状细胞）分化的不同基因， 一条是Murphy当选院士的原因。这是EmilUnanue说的，他并且强调院士评选时，论及你的成绩只需要几句甚至一个话，多了都是废话；D。主编世界 的免疫学教科书Janeway’sImmunobiology则是次要的，只有国内同济人在意这些。
10。在圣路易斯华盛顿大学设有StanleyKorsmeyer的纪念讲座，他的人生相当辉煌，最为多产的那段时光就是在我们这楼里度过的，包括克隆Bax，BAD和BID等系列凋亡基因。该讲座通常由他的好朋友和前同事TimothyLey主持，讲座开始前是几十张Science,Nature和Cell及其子刋的封面照片在视频中轮转，全部出自Korsmeyer实验室，配上他的微笑，令人感动。肺癌夺去了从不抽烟的他的生命，只有54岁。华大的HHMI当年最成功的招募就是StanleyKorsmeyer和DennisLoh,Stan刚在NIH克隆Bcl-2（与澳大利亚的SuzanneCory竞争),Dennis在麻省理工学院DavidBaltimore实验室。但是即使这样，TimothyLey在一次开场白时说：“考虑华大竞争的环境，Stan表荷包里装有Bcl-2的基因，还和我们一样不知是否能在这里成功？”。Korsmeyer从NIH来华大时应该是终身的副教授，因为他在NIH就是独立的 研究员。我在地图上查到他长大的Beardstown,Illinois,他来圣路易斯就像从东海岸回故乡。当时HHMI招聘的条件是拥有MD的科学家，几乎是Baltimore的一句话，使DennisLoh来华大，做出了人类 T细胞受体特异性转基因老鼠，并以此发现了淋巴细胞的positiveandnegative选择机制，因为他们可以向转基因鼠注射特异性抗原而造成那些T细胞死亡。这个演讲人系列中，不是诺贝尔奖得主就是潜在的诺贝尔奖竞争人，包括年的演讲人BobSchreiber。他们把王晓东列第二位，可见圣路易斯十分认可他的贡献。以前Korsmeyer的父母还出席，现在至少父亲已经去世了。Stan的太太也来参加过这演讲，也不知道血液科医生怎么在UCSF把ICU的护士发展成了太太。在Schreiber演讲时，Stan的两位儿子也特地赶来，两位都与生物医学无关。Schreiber看着他们两人长大，因为他们两家在Clayton是邻居。
11。今天车子泊在医学院周围，使我能感受圣路易斯中城的不少变化，好多新建筑和正在建新楼的吊柱车。CentralWestEnd的咖啡屋让我们找点巴黎的味道，Laclede还真有家法国餐馆，对面则是我经常光顾的中华炒饭。一位香港来的华裔教授，他在外面做完博士后回母校任教，华大传奇教授DennisLoh的学生。他在华大读博士时为80年代，当时这里治安不佳，他曾经告诉我，他在医学院周围道路上时有黑人向他吼叫，让他滚回去，他反击说你也滚回非洲去。后来他也疲了，当黑人再次让他滚回去时，他则说：“你别着急，我正在打包准备离开呢！”
12。以前听说过，现在这些照片证实了，曾经的世界 免疫学家DennisLoh,退休后的重要使命是为巴勒斯坦呐喊[呲牙]。他呼吁制裁以色列，和德裔太太去联合国听证，家里掛巴勒斯坦国旗，这是属于美国的特殊的左翼人士。他的导师DavidBaltimore还是犹太人。
14。参加医学院院长为SkipVirgin和KenMurphy当选院士举行的庆祝仪式。一个不算太大的病理系拥有四位美国科学院院士，前任院长Shapiro直称非常特别[强]。Murphy还是一如既往动个不停，私下纠正了EmilUnanue介绍他的经历有误，Emil连DennisLoh的名字都不提实属偏见。
根据Murphy今天所言：他做病理住院医时开始是在Gary的实验室轮转，他和Gary关系不佳，并且Gary当时准备离开华大。但是，Murphy一直与StanKorsmeyer（Bcl-2等系列凋亡蛋白的发现者）有联系，从Korsmeyer在NIH来华大前就有联系。Murphy想进Korsmeyer实验室，但是Korsmeyer告诉他自己实验室已满员。这样Murphy说他处于人生的关键转折点，他没有地方去了，他找到了同是HowardHughes研究员的华裔DennisLoh。
他们做出的TCR转基因老鼠首次揭示T细胞的negativeselection机理，将TCR转基因识别的蛋白注射入老鼠后能够迅速造成那些抗原特异性的T细胞成片死亡。我们机体里面开始是存在识别我们自身蛋白的淋巴细胞的，这些所谓自身免疫细胞如果不能经过他们发现的negativeselection过程，我们就会得各种自身免疫性疾病，所以是项根本性的发现。客观评价，Murphy独立后的成就现在应该还没有超过DennisLoh。Loh在华大可能拥有的20多篇文章中，绝大多数在Nature和Science上发表。他为Caltech本科，哈佛医学博士，为成年后才到美国读书的华裔。
有个事情很说明Loh的性格，Caltech的毕业生多少有些这样的特点，我见过几位聪明绝顶但是不会社交的Caltech人。Murphy有次做完报告后，提问期间Loh举手，Murphy赶紧说：“Dennis，什么问题？”，Loh说：“报告很好，只是你忘了提及老鼠是在Loh实验室构建的”，台上的Murphy顿时傻了，别无选择，只好陪不是。还有另一位从Caltech毕业的我们补体领域的 科学家的类似故事，他在国际会议上，在竞争对手实验室的博士生做完报告后前去提问：“你讲的不错，但是全是错误的”。
Loh离开华大后，做了几年Roche公司的 副总裁，赚得满盆。大概五十出头就不干了，完全退休，周游世界。科学家的退场很冷清，除了那些文章外，我现在连谷歌到Loh教授的照片都难，还好他有脸书，也更新照片。Loh娶了德国太太，他太太很早就不工作在家培养孩子，Loh正当年时基本上日夜在实验室里，他还与对面Korsmeyer实验室争抢课题。有次Loh重返华大是送他的一个孩子来华大读大学，大家的评论是：按照Loh的标准，华大远不够好啊。
我们不能完全以院士论及学术成就，科学发现的重要性是可以摆脱院士头衔来评价的。论学术成就，我的老板早就应该是院士（仅是美国医学科学院院士），他当年开创了一个崭新的领域。一些人得诺贝尔奖了也不是院士，发明polio疫苗的Salk也不是院士，但是Salk研究所院士倒不少。
15。周五在电梯里碰见KenMurphy。我祝贺他在今年AAI（美国免疫学家协会）将会被授予一个比较重要的奖，他随口说：“混了这些年，这把年龄总会有人要给点什么奖给你，那照片还不像我！”。Murphy为华大的HHMI研究员，早年在前华大的华裔教授DennisLoh实验室做出了被世界广泛使用的T细胞受体转基因鼠，独立后又做出TH1/TH2分化的经典工作，还克隆了BTLA。今天刚得知我的博客被放入文学城名博（图二和图三)，我是不是也应该像Ken说：“读我文章的人多了，他们自然应该给我博客一个称呼！”
BillSha和DennisLoh的里程碑论文。
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